Il territorio di Guardiagrele ha resistuito importanti testimonianze archeologiche, come i preziosi corredi funerari di una necropoli del I millennio a.C., tornati alla luce in contrada Còmino e rilevante materiale preistorico da Piano Venna e Piano La Torre.

Tuttavia il pieno sviluppo socio-urbanistico della città risale al XII-XIII secolo, periodo in cui Guardiagrele acquistò rapidamente rilevanza tra gli abitati pedemontani della Maiella divenendo il centro egemone della Contea di Manoppello, istituita dai Normanni.

Passata dalla nobile famiglia dei Palearia a quella dei Sulliaco e poi sotto il controllo degli Orsini, verso la metà del '300 ebbe anche il privilegio di battere moneta (i bolognini d'argento) nella zecca propria, finchè non ottenne il riconoscimento regio di libera universitas agli inizi del '400.

Tornata nuovamente e per pochi anni nelle mani degli Orsini, riconquistò lo status di città demaniale, condizione che coincise con il periodo di maggior fervore per le arti cittadine. Nuovamente infeudata ad altre famiglie della nobiltà del Regno di Napoli tra '500 e '700, è riuscita a riscattarsi, dopo varie vicissitudini e alterne fortune, solo dopo aver subito i danni di diversi terremoti e dell'invasione francese del 1799.